编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫检查点抑制剂（ICI）已成为多种恶性的重要治疗手段，但在增强抗肿瘤免疫的同时，也可能引起正常组织的免疫损伤，导致免疫相关不良反应（irAE）。这类不良反应可累及皮肤、胃肠道、肝脏、肺脏、心脏等多个器官，严重时甚至危及生命。目前，中重度irAEs的治疗仍主要依赖糖皮质激素等广谱免疫抑制药物，但部分患者治疗效果不佳，且广泛抑制免疫反应可能影响抗肿瘤疗效。如何既有效控制免疫毒性，又尽可能保留抗肿瘤免疫功能，已成为肿瘤免疫治疗面临的重要挑战。
近日，医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所金浩杰团队受邀在 Cell Press 旗下期刊Trends in Pharmacological Sciences发表了题为：Precision toxicity control in checkpoint immunotherapy 的综述论文。
该综述聚焦免疫治疗中“控制毒性”与“保留疗效”之间的平衡，系统梳理了不同免疫毒性的发生机制、靶向干预策略及生物标志物研究进展，提出了以机制导向干预和生物标志物指导的个体化管理为核心的精准毒性控制框架，并展望了其临床转化路径。
一、免疫毒性与抗肿瘤疗效并非不可分离
免疫治疗为何既能攻击肿瘤，又可能损伤正常组织？研究发现，抗肿瘤效应与免疫毒性存在部分共同机制，包括T细胞活化、免疫调节失衡及炎症因子释放等。然而，两者并非总是同步发生。部分患者能够获得持久的抗肿瘤疗效而不出现明显毒性，也有患者发生严重毒性却未获得治疗获益。这表明，免疫毒性与抗肿瘤疗效虽然存在机制重叠，但并非完全不可分离。免疫反应涉及复杂的细胞和信号网络，不同类型的毒性可能由其中不同的环节驱动。因此，如果能够识别导致正常组织损伤的关键机制，就有望在控制毒性的同时，尽可能保留抗肿瘤免疫功能，为精准毒性控制提供了重要的理论依据（图1）。
图1.免疫治疗精准毒性控制的理论依据与框架
二、机制导向干预：针对不同毒性选择合适的治疗靶点
既然不同免疫毒性的致病机制存在差异，其治疗也不应局限于统一的广谱免疫抑制。精准毒性控制的核心，是找到引起组织损伤的关键环节，有针对性地进行干预。
综述总结了多种具有应用潜力的靶向策略。例如，针对 TNF-α、IL-6 及 JAK-STAT 等炎症通路的药物，已在部分难治性 irAE 治疗中显示出一定效果。对于肠道和皮肤等特定器官的毒性，还可通过限制炎症细胞向受损器官聚集、调节局部免疫反应等方式，减少不必要的全身免疫抑制。对于免疫治疗相关心肌炎等危重不良反应，阿巴西普等药物可通过调节T细胞活化信号，控制异常免疫反应。此外，靶向致病性T细胞、B细胞、自身抗体及补体系统等新兴策略，也为免疫毒性的精准管理提供了更多可能。
这些研究为不同类型免疫毒性的选择性治疗提供了新的方向，但部分策略仍处于早期研究阶段，其临床疗效及对抗肿瘤免疫的影响仍需进一步验证（图2）。
图2.免疫相关不良反应的机制导向干预策略
三、生物标志物指导：从风险预测到精准治疗
除了寻找更有针对性的治疗方法，如何提前识别高风险患者、及时捕捉免疫异常信号，并为治疗选择提供依据，同样是实现精准毒性控制的关键。
综述按照临床应用阶段，将 irAE 相关生物标志物归纳为三类：治疗前，通过遗传背景、自身免疫病史、免疫细胞特征及器官基础功能等信息，评估患者发生免疫毒性的风险；治疗早期，通过监测免疫细胞和炎症因子的动态变化，寻找症状出现前的预警信号；毒性发生后，利用心肌肌钙蛋白、粪便钙卫蛋白、肝肾功能等器官损伤指标，辅助判断受损器官及损伤程度。
这些生物标志物有望将治疗前风险评估、治疗中动态监测和毒性发生后的诊断衔接起来，形成覆盖免疫治疗全过程的管理体系。不过，目前大多数候选标志物仍存在特异性不足、临床验证有限等问题。未来需要通过生物标志物判断患者是否存在毒性风险，同时借助这些指标识别背后的致病机制，从而为不同患者选择更合适的干预策略（图3）。
图3. 免疫相关不良反应生物标志物的分类
四、未来展望：推动精准毒性控制走向临床
尽管多种靶向治疗策略和生物标志物已展现出应用潜力，精准毒性控制距离广泛临床应用仍有一定距离。综述指出，需要继续探索能够控制免疫毒性但不牺牲甚至提升抗肿瘤免疫的策略，尤其是易临床转化的方案。除此以外，未来还需要重点推进三个方向：一是建立结合受损器官与免疫机制的 irAE 分型体系；二是开发稳定可靠、便于临床应用的生物标志物；三是通过前瞻性临床试验，验证精准干预能否真正改善患者的治疗结局。
在此基础上，文章提出了未来贯穿免疫治疗全过程的精准管理转化框架：治疗前进行风险分层，治疗中开展动态监测，毒性发生后根据致病机制选择针对性干预，推动免疫毒性管理从被动处理向主动预警和个体化治疗转变（图4）。
图4. 精准毒性控制的临床转化路线图
总的来说，该综述为肿瘤免疫治疗毒性管理从传统广谱免疫抑制向精准干预转变提供了系统的研究思路。未来，通过机制导向治疗与生物标志物指导相结合，有望在有效控制免疫毒性的同时，最大程度保留抗肿瘤疗效，进一步提高肿瘤免疫治疗的安全性和长期获益。
上海交通大学医学院附属仁济医院—上海市肿瘤研究所金浩杰研究员、复旦大学附属华山医院关明主任和邓萱副教授为共同通讯作者，上海交通大学医学院孙震博士研究生和杨筱漪博士研究生为共同第一作者。
https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/abstract/S0165-6147(26)00234-8
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